Resident Evil: Death Island ตัวแทน D.S.O. ชื่อ Leon S. Kennedy กำลังทำภารกิจช่วยเหลือดร. Antonio Taylor ออกจากมือของคนร้าย แต่ก็ถูกหญิงลึกลับขัดขวางไว้ ในขณะเดียวกัน ตัวแทน B.S.A.A. คริส เรดฟิลด์ กำลังสืบสวนการระบาดของซอมบี้ในซานฟรานซิสโกที่ยังไม่ทราบสาเหตุ พบว่าผู้ป่วยทุกรายเคยไปเยือนเกาะอัลคาทราซก่อนหน้านี้ คริสและทีมติดตามเบาะแสไปยังเกาะนั้นและพบกับความสะพรึงกลัวอีกครั้ง.